Досягнення та перспективи розвитку напрямів створення полімерних і полімер-неорганічних матеріалів для потреб діагностики, профілактики та лікування небезпечних хвороб, вірусних і мікробних інфекцій у Національному університеті «Львівська політехніка»
Лише третина цьогорічних випускників українських вишів змогла працевлаштуватися за фахом. Натомість 20 % змушені перенавчатися через перенасичення ринку популярними спеціальностями. Тож абітурієнтам варто звертати увагу на галузі з постійним попитом на фахівців — зокрема на фармацевтику, де прибутки стабільно високі. Найбільші шанси на працевлаштування мають ті, хто ще під час навчання брав участь у науково-інноваційних проєктах і показав готовність впроваджувати сучасні технології.
Саме завдяки таким проєктам здобула визнання кафедра органічної хімії Інституту хімії та хімічних технологій Львівської політехніки. Одними з найвідоміших впроваджених у виробництво є стерильні гідрогелеві пов’язки AQUIOR для лікування ран і опіків (професор Володимир Самарик, професор Сергій Варваренко та колектив), які сьогодні активно використовують на фронті, та комплект рідких композицій для низькотемпературного формування ортезів, шин і куксоприймальних гільз, призначених для протезування та реабілітації пацієнтів з ампутованими кінцівками (професор Олександр Заіченко, докторка хімічних наук Наталія Мітіна та інші).
До наукових досягнень університету в галузі природничих наук, які визначають його провідне місце серед українських вишів і помітне у світовій науці, належать роботи дослідників у напрямі створення інноваційних полімерних і полімер-неорганічних матеріалів із комплексом властивостей, що зумовлюють можливість їх використання у медицині, біології та біоінженерії: для доставки ліків у хіміотерапевтичному лікуванні злоякісних пухлин, доставки ДНК у генній терапії та інженерії, ад’ювантів для створення ефективних і безпечних вакцин, що є особливо важливим для запобігання епідеміям, рентгеноконтрастних, люмінесцентних та інших міток для діагностики й моніторингу перебігу терапії в реальному часі. Численні публікації у періодичних журналах, монографіях і результати виконання українських та спільних міжнародних проєктів сприяли здобуттю рівня А під час атестації українських університетів.
Критично значущі розробки
Над розробленням систем точної доставки ліків, вакцин і протипухлинних засобів до конкретних органів і клітин працює наукова група під керівництвом професора кафедри органічної хімії Інституту хімії та хімічних технологій Львівської політехніки, доктора хімічних наук Олександра Заіченка, який розповів Центру комунікацій:
— Наші спільні з відділом регуляції проліферації клітин і апоптозу Інституту біології клітини НАН України Ростислава Стойки, Інститутом біології тварин НААН України, Інститутом молекулярної біології і генетики НАН України та кафедрою біофізики Львівського національного університету імені Івана Франка проєкти спрямовані виключно на біомедичне застосування. Метою нашого наймасштабнішого дослідження було створення ефективних систем доставки для водонерозчинних сполук із протипухлинною дією.
Нерозчинні речовини ми успішно інкапсулювали в розроблений носій. Випробування на клітинах раку молочної залози та прямої кишки продемонстрували підвищення дії сполуки. Для окремих сполук визначено потенційні механізми дії.
Ще один наш напрям — доставка генетичного матеріалу для генної терапії та генетичної модифікації. У співпраці з Інститутом харчової біотехнології та геноміки НАН України ми досягли успіху в трансформації рослин, стійких до генетичних змін.
У межах проєкту НАТО спільно з Інститутом біології клітини, Інститутом біології тварин та іншими партнерами створюємо безпечний ад’ювант для ефективної доставки COVID-антигенів до цільових клітин. Ми також розробляли мічені полімерні частинки для виявлення патологічних клітин. Завдяки наявності функціональних груп наші полімери забезпечували селективне зв’язування з цільовими клітинами та випромінювали флуоресцентний сигнал.
У співпраці з Чеським інститутом клінічної та експериментальної медицини ми працювали над доставкою стовбурових клітин до кісткової тканини з використанням магнітних частинок. За відгуками партнерів, наші частинки виявились ефективнішими за комерційні зразки.
У межах міжнародної співпраці ми успішно реалізували кілька проєктів разом із партнерами з Китаю, Туреччини, Чехії та Німеччини. Це забезпечило доступ до їхніх дослідницьких платформ і сприяло залученню зовнішнього фінансування.
Вивчаючи структурні особливості функціональних полімерів, ми встановили їхню здатність утворювати за певних умов супрамолекулярні структури. Це стало підґрунтям для подальших поглиблених досліджень у цьому напрямі.
У межах синхротронних експериментів у Гамбурзі ми використовували інтенсивне рентгенівське випромінювання для детального дослідження морфології систем, що дало змогу визначити локалізацію компонентів, шляхи доставки лікарських препаратів і структуру функціональної оболонки.
Фармацевтика — надзвичайно прибуткова
— Фармацевтика — надзвичайно прибуткова галузь, — зазначив завідувач відділу регуляції проліферації клітин і апоптозу Інституту біології клітини НАН України Ростислав Стойка. — Приміром, річний обсяг продажів протипухлинного препарату Keytruda сягнув 2024 року $29,6 млрд.
Але щоб досягнути прибутку, потрібні значні інвестиції. Розроблення медичного препарату починається з лабораторних синтезів і клінічних випробувань, витрати на які можуть становити $2 млрд, значно перевищуючи вартість хімічних етапів виробництва.
Попри це, більшість ліків має певні недоліки. Полімери, розроблені науковою групою під керівництвом професора Заіченка, допомагають долати проблему неадресної дії препаратів.
Лише 0,01 % введеного препарату потрапляє до цільової клітини, решта — викликає побічні ефекти. Однак полімери з прикріпленими векторами, здатними розпізнавати патологічні клітини, забезпечують більш точну доставку препарату.
Наступна проблема полягає в тому, що більшість протипухлинних ліків є водонерозчинними. Полімери дають змогу інкапсулювати їх у водорозчинні міцели, що довело свою ефективність на практиці.
Разом із професором Заіченком ми також досліджуємо проблему швидкого розвитку множинної резистентності, зокрема в лікуванні раку й туберкульозу: вже за кілька місяців виживають лише клітини, нечутливі до препаратів.
Препарати проти раку й туберкульозу за 6–12 місяців можуть втрачати ефективність через розвиток множинної резистентності — клітинні транспортні системи виводять ліки, не даючи їм діяти. Щоб подолати це, співпрацюємо з фармацевтами, органічними й полімерними хіміками.
Дизайнери ліків
— Для подолання резистентності та зменшення негативних побічних ефектів, як-от кардіотоксичність, нефротоксичність і гепатотоксичність, ми створили спеціальні системи захисту, — пояснив Олександр Заіченко. — Вони захищають від ферментів у крові й забезпечують точне потрапляння в орган-мішень завдяки векторним системам, які розпізнають патологічні клітини.
Практично всі питання, які порушив Ростислав Стефанович, досліджено на наших сполуках. Результати представлені в дисертаціях, виконаних під моїм керівництвом, з конструювання полімерних носіїв та систем доставки ліків і ДНК. Дисертаційні роботи з медико-біологічних досліджень in vitro та in vivo були підтверджені в роботах наших колег-біологів, виконаних під керівництвом професора Ростислава Стойки (ІБК НАНУ) і професора Андрія Бабського (Львівський національний університет імені Івана Франка (ЛНУ)).
Зокрема, у групі професора Андрія Бабського встановили, що похідні тіазолу, синтезовані на кафедрі органічної хімії ЛНУ (її завідувач — професор Микола Обушак), мають виражену антинеопластичну активність щодо ракових клітин різного походження (лейкоз, меланома, гепатокарцинома, гліобластома, карцинома молочної залози та ін.). З’ясовано й механізми цієї дії: інгібування клітинного циклу, активація запрограмованої смерті клітин (апоптозу), однониткові розриви ДНК, токсичне нагромадження вільних радикалів кисню тощо. Однак похідні тіазолу мають обмеження, характерні для багатьох хіміотерапевтичних препаратів: погана розчинність препаратів і низька таргетність доставки до ракових клітин. Вирішити цю проблему частково вдалося за допомогою полімерних носіїв на основі поліетиленгліколів, які були синтезовані у групі професора Олександра Заіченка. Встановлено, що цитотоксичність похідних тіазолу в комплексі з цими полімерами достовірно зростала, водночас змінювалася структура ракових клітинних мембран, спостерігали також конденсацію хроматину та фрагментацію ДНК у ракових клітинах молочної залози.
Окремі аспекти функціонування наших полімерних сполук і препаратів докладно вивчені у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького. Зокрема, доставка кісткового матеріалу стала темою докторської дисертації Олесі Годованої, а Леся Кобилінська ґрунтовно дослідила імунну відповідь на їхню дію.
Співпраця з Ростиславом Стефановичем стала потужним поштовхом для наших хімічних досліджень. Ми також працювали з водонерозчинними препаратами, які синтезував професор медуніверситету Роман Лесик. Ці високодисперсні, хоч і нерозчинні у воді, сполуки виявилися надзвичайно перспективними для подолання гліобластоми й значно посилювали дію ліків.
Ми також працювали з препаратами, які синтезував професор Микола Обушак, завідувач кафедри органічної хімії ЛНУ. Їх досліджували в лабораторіях Ростислава Стефановича та професора Андрія Бабського. Завдяки тісній співпраці з біологами ми рухалися широким фронтом, враховуючи їхні рекомендації щодо ключових мішеней для наших полімерних сполук.
— Полімери професора Заіченка не є ліками, а виконують допоміжну роль, — пояснив Ростислав Стойка. — Вони поліпшують властивості препаратів завдяки молекулярному дизайну, який дає змогу точно задати хімічну структуру й ділянку взаємодії, зокрема на білку, вносячи мінімальні зміни у функціональні групи для кращого зв’язування з активним центром.
Такий підхід до дизайну ліків значною мірою визначає майбутнє фармацевтики. У світі над цим активно працюють, і ми також долучаємося. Молекулярний дизайн дає змогу уникнути частини дорогих експериментів — багато досліджень проводять на комп’ютері, що пришвидшує й підвищує ефективність розробок.
Коли я читав лекції на кафедрах біохімії ЛНУ та нормальної фізіології ЛНМУ, часто наводив приклад «віртуального щура». У комп’ютер вводять усі параметри організму, задають ритм роботи, змінюють рівень ензимів, додають молекулу — і система моделює, як це вплине на біохімічні процеси.
— Тут не обійтися без штучного інтелекту, — зауважив Олександр Заіченко.
— Саме так, це і є ШІ, — підтвердив Ростислав Стойка.
— Співпраця біологів і хіміків у створенні ліків має бути запрограмованою, — підсумував Заіченко.
— Тут треба конкретних фахівців, — уточнив Ростислав Стойка. — Дуже специфічних.
— У нас такі є в Політехніці, — засвідчив Олександр Заіченко.
— Тепер їх буде ще більше, — запевнив завідувач кафедри органічної хімії, доктор хімічних наук, професор Володимир Дончак.
— Полімери суттєво підсилюють дію ліків, — зазначив Олександр Заіченко. — Наприклад, терапевтичну дозу можна знизити в 10 разів, що зменшує побічні ефекти й токсичність. Навіть після зменшення в 3–4 рази результати залишаються переконливими.
Ефект троянського коня
— Цільова доставка ліків — ключова проблема медицини й фармакології, — наголосив Володимир Дончак. — Наприклад, лише 0,1 % анальгіну при зубному болю доходить до зуба, решта — токсично впливає на інші органи. Це особливо критично для високотоксичних протипухлинних препаратів, які мають діяти точно в ураженому органі.
Якщо доставити препарат безпосередньо в пухлину, він знищить її та зменшить системну токсичність. Для цього водорозчинні ліки вводять у кров разом із таргетними векторами (наприклад, антитілами), які точно зв’язуються з раковими клітинами.
Біологи додають до препарату фрагмент фолієвої кислоти, щоб він циркулював у крові й був захоплений раковими клітинами. Це працює, бо багато пухлин мають підвищену кількість рецепторів до фолієвої кислоти, що робить її для них «привабливою».
Олександр Заіченко створює наночастинки — міцели, везикули, ліпосоми — з гідрофобною серцевиною, яка «вбирає» водонерозчинні препарати, і гідрофільною оболонкою, сумісною з водним середовищем організму. Це забезпечує їх доставку через кров. Полімери Олександра Сергійовича солюбілізують водонерозчинні препарати, роблячи їх дисперсними у воді без зміни фізико-хімічних властивостей завдяки полімерній оболонці.
Важливо також захистити полімерну капсулу від імунної системи, щоб її не зруйнували. Для цього застосовують методи уникнення розпізнавання. Потім наночастинка прикріплюється до клітини-мішені за допомогою спеціальних векторів. Далі, як «троянський кінь», капсула проникає в клітину, руйнується і вивільняє токсичну речовину, знищуючи патологічну клітину зсередини.
— Куди потрапляють ліки після доставки? Деякі проникають у цитоплазму або в ядро клітини. Частина з них безпосередньо ушкоджує ДНК, інші — блокують ферменти чи сигнальні шляхи, потрібні для росту та поділу клітин, — відповів Олександр Заіченко. — Це складний процес, який потребує участі молекулярних біологів. Ми співпрацювали з Польським інститутом фізики, досліджуючи дезагрегацію магнітних частинок із нашою оболонкою. Їхня стабільність і розподіл важливі для цільової доставки: частинки мають залишатися дисперсними, не злипатися, завдяки силам взаємодії між ними.
— У певному сенсі це вже наномедицина, — зауважив Ростислав Стойка.
Перспективи для студентів
— Ваша робота не «для бібліотеки», а прикладна й важлива?
— Так, і водночас вона допомогла вивчити фундаментальні закономірності, — відповів Олександр Заіченко. — Зокрема, ми досліджували, як поверхнева активність сполук пов’язана зі здатністю утворювати міцели (супрамолекулярні структури) і як це залежить від структури молекул. Наше останнє дослідження охоплює весь ланцюг — від кінетики синтезу генетичного матеріалу до колоїдно-хімічних характеристик сформованих структур і механізмів доставки цього матеріалу в клітини.
Ми досліджували речовину, яка утворювала полімери різної будови — Т-подібні та гребенеподібні — з різними колоїдно-хімічними властивостями й морфологією супрамолекулярних структур. Це впливало на зв’язування плазмідної ДНК і ефективність трансфекції, відкриваючи біологам нові можливості для розуміння механізмів дії.
— Наша кафедра потребує підтримки для розвитку потужних наукових колективів, — наголосив Олександр Заіченко. — Зокрема, групи з харчових технологій і команди, яка створила гелеві пов’язки для лікування опіків. На ці пов’язки великий попит на фронті й у госпіталях, адже вони значною мірою сприяють загоєнню ран і розвитку й удосконаленню матеріалів для протезування та швидкої реабілітації людей з ампутованими кінцівками.
Країна потребує прикладних досліджень, тому ми співпрацюємо з фізиками над матеріалами з військовим потенціалом. Але відчуваємо гострий дефіцит кадрів, хоча студенти могли б ефективно долучатися до таких проєктів. Студенти переважно обирають ІТ через вищі зарплати. Але ринок швидко змінюється, і це не гарантує стабільного попиту.
Наші дослідження цікаві, корисні та перспективні. Студенти мають широкі можливості реалізації в Україні й за кордоном через співпрацю з науковими установами та компаніями з Німеччини, Австрії, Чехії, Китаю, США та Франції. Ми прагнемо, щоб студенти бачили потенціал науки й обирали нашу кафедру, де їх чекають цікава робота, якісна освіта, професійний розвиток і стабільне життя.
— Щороку відправляємо студентів на 10-тижневу практику до Університету Північної Дакоти (США), що відкриває великі можливості, — зазначив Володимир Дончак. — Багато з них залишаються там працювати або навчатися далі.
— Ми зараз на етапі, який Китай пройшов 10 років тому, — підсумував завідувач кафедри. — Тоді вони масово навчали фахівців за кордоном, які повернулись і сприяли економічному зростанню. Завдяки цьому Китай став другою економікою світу.
